帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）为神经退行性疾病，临床上以静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态障碍四大核心症状为主要表现，病程呈慢性进展性。
抗帕金森药物的药理作用药物抗PD的机制很复杂；在纹状体内，左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）均具有多巴胺能效应；纹状体内其他一些神经递质在多种突触前传入纤维和突触后传出神经元上表达，结合并激活多种不同受体亚型，而抗胆碱能药物和金刚烷胺能针对这些神经递质，对突触后受体发挥作用。金刚烷胺除影响N-甲基-D天冬氨酸谷氨酸受体，还具有多巴胺释放效应，因此具有一定的抗帕金森效果，同时可能有神经保护作用。儿茶氧位甲基转移酶抑制剂（COMT-I）可阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程。MAO-BI通过抗氧化应激，抑制突触核蛋白凝集，减少细胞凋亡及神经营养作用等机制保护神经元。多巴胺受体激动剂在一定程度上可缓解脑内氧化应激对多巴胺能神经细胞的毒性作用，有潜在神经保护功能。
早期治疗的药物选择中国PD治疗指南（第二版）指出，保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状，PD一旦被诊断应即予神经保护治疗。有学者提出了一些潜在的神经保护剂，如抗氧化剂、钙拮抗剂、环氧化酶2抑制剂、维生素D、雌激素、神经生长因子、环孢霉素、谷氨酸毒性阻滞剂、抗凋亡制剂等，但尚有待充分的研究结果证实其神经保护作用及解释可能的作用机制。目前，PD治疗的一线药物有左旋多巴＋卡比多巴、多巴胺受体激动剂和MAO-BI；二线药物有抗胆碱能药物、COMT-I、多巴胺再摄取抑制剂。另有文献报道，普萘洛尔、奥氮平也有抗震颤和改善运动障碍的治疗作用，但推荐级别较低。在PD的所有阶段，使用左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强力证据支持。对于老年患者，或伴有智能减退患者，因左旋多巴的收益/风险比最佳，故为初始治疗的首选药物，也可加用多巴胺受体激动剂，MAO-BI或COMT-I。
运动并发症的治疗策略长期应用左旋多巴治疗会导致运动并发症，并偶发冲动控制障碍；这两者分别由多巴胺受体间歇性刺激以及脱靶效应所致，减少运动并发症的关键是提供持续和稳定的多巴胺能刺激。（1）剂末现象的处理：剂末现象是症状波动的开始，治疗措施包括调整左旋多巴次数和剂量，应用左旋多巴控释片，添加COMT-I，或者添加多巴胺受体激动剂。（2）“开-关”现象的处理：“开-关”现象是最难处理的并发症，需采取个体化方案。减少“关”期的策略包括增加多巴胺能药物的使用量、添加另一种多巴胺能药物、药物剂量分割及加用COMT-I或MAO-BI左旋多巴和多巴胺失效过程，以延长其作用时间。（3）肌张力障碍的处理：在“关”期肌张力障碍较常见，临床解决方案包括睡前加用左旋多巴控释片或长效多巴胺受体激动剂；晨起前服用左旋多巴，采用水溶性或速释型左旋多巴；巴氯芬可能有效；药物治疗无效者可局部注射肉毒素。（4）剂峰异动的处理：停用MAO-BI和抗胆碱能药物；调整左旋多巴次数和剂量；采用左旋多巴控释片；添加COMT-I或多巴胺受体激动剂；加用金刚烷胺或抗谷氨酸受体制剂；氯氮平可考虑加用；药物控制无效者可行深层脑部刺激术（DBS）治疗。
非运动症状的药物治疗PD早期即可出现认知、行为障碍等非运动症状，甚至早于运动症状的出现，往往对患者生活质量的影响比运动症状还要严重，且部分的非运动性症状对多巴胺能药物治疗的反应甚微。
（1）精神神经症状：纹状体腹侧区多巴胺的不足，可能会引起包括冷漠和抑郁在内的行为并发症，多巴胺能治疗有效，部分对D2、D3受体亲和力较强的多巴胺受体激动剂兼具有抗抑郁的作用，故在同时治疗运动和情绪症状时可选用普拉克索。PD患者常常早期发生认知功能损害，并可能进展至帕金森病性痴呆，胆碱能神经元功能紊乱可能与大多数PD患者的认知功能损害部分相关。胆碱酯酶抑制剂对PD相关轻度认知功能损害的治疗效果目前无有力证据；且其导致的震颤症状的恶化，胃肠道反应可能限制其应用。对于幻觉、妄想、冲动控制障碍等症状，多巴胺能治疗会加重病情。氯氮平、奥氮平和喹硫平等非典型抗精神病药物可选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体适用上述症状，但考虑其不良反应，需短期、小剂量使用。
（2）睡眠障碍：快速动眼期睡眠行为障碍是PD早期症状，氯硝安定是一线药物，褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者中作为一线药物。对于不宁腿综合征，可使用多巴胺受体激动剂或小剂量服用氯硝安定。
（3）自主神经功能紊乱：体位性低血压可能是PD自主神经功能紊乱的一种表现，也可以是使用多巴胺能药物的一种不良反应。目前美国食品与药物管理局批准用于治疗体位性低血压的惟一药物是米多君和左旋二羟苯基丝氨酸（屈昔多巴）。氟氢可的松、吡斯的明、消炎痛、多潘立酮等可能有效，但临床研究数据不足。阿托品滴剂、异丙托溴铵喷剂、甘罗溴铵对流涎症状有效，但是阿托品可导致包括幻觉和谵妄在内的不良反应。小型研究显示，肉毒毒素A和肉毒毒素B注射可显著改善流涎症状。抗胆碱能药物可能有效，但不适用于认知功能障碍的老年患者。便秘为PD患者常见症状，可通过饮食调整，增加运动，停用抗胆碱能药物，使用胃肠动力药物，导泻药物促进排便。
（4）感觉障碍：西方调查数据显示，嗅觉减退可见于90％的PD患者，目前观点认为，PD患者的嗅觉障碍与病程、运动障碍分期、严重程度以及是否使用抗PD药物均无关，而可能与运动障碍的类型及是否有自主神经功能受累有关。PD患者的嗅觉障碍常对多巴胺能药物不敏感，丘脑底核深部电刺激可轻度改善患者的嗅觉障碍。在PD患者中疼痛十分普遍，调查显示，PD患者相关慢性疼痛的发生率是非PD患者的2倍。伴有慢性疼痛的PD患者常起病更早，抑郁症状更严重，且生活质量更差。疼痛包括与PD相关的原发性疼痛和与症状波动相关的疼痛。通过服用多巴胺能药物，缩短“关”期，并辅以康复训练可缓解疼痛，减少疼痛持续时间。抗胆碱能药物、金刚烷胺、巴氯芬及肉毒素局部注射对顽固性肌张力障碍性疼痛也有一定帮助。
DBS疗法通过将电极置入患者脑内，运用脉冲发生器刺激大脑深部某些神经核，纠正异常的大脑电环路，从而减轻相应的神经症状。年美国食品与药物管理局批准DBS治疗PD。DBS因具有可逆性，可调节性，非破坏性，不良反应小，并发症少等优点，已成为治疗PD最佳的首选外科方法。目前DBS的手术靶点主要有3个：丘脑腹侧中间核、苍白球内侧部和丘脑底核，其中丘脑底核是治疗PD最理想的靶点，刺激丘脑底核可以导致部分黑质细胞再生，具有减缓或逆转PD病程的作用。
有研究显示，基底节-丘脑-皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用，刺激丘脑底核可以引发或调节大脑皮质的活动，有利于PD症状的缓解。丘脑底核的深部脑刺激较苍白球内侧核能获得更大的功能改善。DBS治疗PD可能的机制包括：脑内电刺激对神经细胞功能和信号的干预影响；神经生化的改变；高频刺激导致的神经元活动抑制；远隔部位的兴奋作用等。DBS治疗主要适用于原发性PD诊断明确；有震颤或僵直症状；曾经服用多巴胺制剂效果良好；没有痴呆症状；中重度PD，调整药物治疗剂量效果不佳；运动波动和（或）严重功能障碍的异动症因药物副作用不能耐受药物的患者。DBS治疗PD的作用包括显著减少轴性运动症状，增加开启时间，减少“关”期时间，减少异动症时间；治疗效果持久，优于持续的药物调整治疗方案，更能显著改善日常生活质量；但对运动波动及异动症以外的PD其他并发症收效甚微。法国和德国研究人员合作开展的一项为期2年的随机研究结果显示，经过双侧丘脑底核神经刺激联合药物治疗的患者，其生活质量（主要终点）以及运动功能的改善明显优于单独药物治疗。该研究的结论是，双侧DBS能够改善年龄在60岁以下伴有早期运动并发症的PD患者的运动症状以及生活质量，但PD的其他症状可能继续加重，并可能发生严重不良反应，其疗效有待进一步证实。
基因治疗是正在探索中的一种较有前景的新疗法，用病毒载体进行基因转移，从而在脑的特定区域通过特异性蛋白质表达来治疗疾病。PD的脑中病变部位范围小，具有易于局部移植治疗的特点，转基因技术能够实现体内治疗药物的长期稳定表达，目前向黑质纹状体导入治疗基因治疗PD已取得巨大进展。ProSavin是一种旨在恢复晚期PD患者局灶性和持续性多巴胺产生的基于慢病毒载体的基因疗法。英国和法国共同进行的一项1/2期开放标签的为期12个月随访结果证明，ProSavin基因治疗可改善进展期PD患者的运动障碍，安全、并且耐受良好。对PD患者使用细胞替代治疗策略随着干细胞技术的进展再次成为了热点。近期英国Zinovia等报道了2例PD患者行胚胎细胞移植后的长期临床结局。结果显示，2例患者在长达18年无药物治疗后运动功能仍能维持良好。提示细胞移植疗法具有一定临床使用潜力，但目前使用多巴胺能细胞替代治疗依然面临着重要的临床评估。
作者：复旦大学附属华山医院老年病科卢晓喆，黄延焱
来源：中华老年心脑血管病杂志年9月第16卷第19期
帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）为神经退行性疾病，临床上以静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态障碍四大核心症状为主要表现，病程呈慢性进展性。
抗帕金森药物的药理作用药物抗PD的机制很复杂；在纹状体内，左旋多巴、多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）均具有多巴胺能效应；纹状体内其他一些神经递质在多种突触前传入纤维和突触后传出神经元上表达，结合并激活多种不同受体亚型，而抗胆碱能药物和金刚烷胺能针对这些神经递质，对突触后受体发挥作用。金刚烷胺除影响N-甲基-D天冬氨酸谷氨酸受体，还具有多巴胺释放效应，因此具有一定的抗帕金森效果，同时可能有神经保护作用。儿茶氧位甲基转移酶抑制剂（COMT-I）可阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程。MAO-BI通过抗氧化应激，抑制突触核蛋白凝集，减少细胞凋亡及神经营养作用等机制保护神经元。多巴胺受体激动剂在一定程度上可缓解脑内氧化应激对多巴胺能神经细胞的毒性作用，有潜在神经保护功能。
早期治疗的药物选择中国PD治疗指南（第二版）指出，保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状，PD一旦被诊断应即予神经保护治疗。有学者提出了一些潜在的神经保护剂，如抗氧化剂、钙拮抗剂、环氧化酶2抑制剂、维生素
D、雌激素、神经生长因子、环孢霉素、谷氨酸毒性阻滞剂、抗凋亡制剂等，但尚有待充分的研究结果证实其神经保护作用及解释可能的作用机制。目前，PD治疗的一线药物有左旋多巴＋卡比多巴、多巴胺受体激动剂和MAO-BI；二线药物有抗胆碱能药物、COMT-I、多巴胺再摄取抑制剂。另有文献报道，普萘洛尔、奥氮平也有抗震颤和改善运动障碍的治疗作用，但推荐级别较低。在PD的所有阶段，使用左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强力证据支持。对于老年患者，或伴有智能减退患者，因左旋多巴的收益/风险比最佳，故为初始治疗的首选药物，也可加用多巴胺受体激动剂，MAO-BI或COMT-I。
运动并发症的治疗策略长期应用左旋多巴治疗会导致运动并发症，并偶发冲动控制障碍；这两者分别由多巴胺受体间歇性刺激以及脱靶效应所致，减少运动并发症的关键是提供持续和稳定的多巴胺能刺激。
（1）剂末现象的处理：剂末现象是症状波动的开始，治疗措施包括调整左旋多巴次数和剂量，应用左旋多巴控释片，添加COMT-I，或者添加多巴胺受体激动剂。
（2）“开-关”现象的处理：“开-关”现象是最难处理的并发症，需采取个体化方案。减少“关”期的策略包括增加多巴胺能药物的使用量、添加另一种多巴胺能药物、药物剂量分割及加用COMT-I或MAO-BI左旋多巴和多巴胺失效过程，以延长其作用时间。
（3）肌张力障碍的处理：在“关”期肌张力障碍较常见，临床解决方案包括睡前加用左旋多巴控释片或长效多巴胺受体激动剂；晨起前服用左旋多巴，采用水溶性或速释型左旋多巴；巴氯芬可能有效；药物治疗无效者可局部注射肉毒素。
（4）剂峰异动的处理：停用MAO-BI和抗胆碱能药物；调整左旋多巴次数和剂量；采用左旋多巴控释片；添加COMT-I或多巴胺受体激动剂；加用金刚烷胺或抗谷氨酸受体制剂；氯氮平可考虑加用；药物控制无效者可行深层脑部刺激术（DBS）治疗。
非运动症状的药物治疗PD早期即可出现认知、行为障碍等非运动症状，甚至早于运动症状的出现，往往对患者生活质量的影响比运动症状还要严重，且部分的非运动性症状对多巴胺能药物治疗的反应甚微。
（1）精神神经症状：纹状体腹侧区多巴胺的不足，可能会引起包括冷漠和抑郁在内的行为并发症，多巴胺能治疗有效，部分对D2、D3受体亲和力较强的多巴胺受体激动剂兼具有抗抑郁的作用，故在同时治疗运动和情绪症状时可选用普拉克索。PD患者常常早期发生认知功能损害，并可能进展至帕金森病性痴呆，胆碱能神经元功能紊乱可能与大多数PD患者的认知功能损害部分相关。胆碱酯酶抑制剂对PD相关轻度认知功能损害的治疗效果目前无有力证据；且其导致的震颤症状的恶化，胃肠道反应可能限制其应用。对于幻觉、妄想、冲动控制障碍等症状，多巴胺能治疗会加重病情。氯氮平、奥氮平和喹硫平等非典型抗精神病药物可选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体适用上述症状，但考虑其不良反应，需短期、小剂量使用。
（2）睡眠障碍：快速动眼期睡眠行为障碍是PD早期症状，氯硝安定是一线药物，褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者中作为一线药物。对于不宁腿综合征，可使用多巴胺受体激动剂或小剂量服用氯硝安定。
（3）自主神经功能紊乱：体位性低血压可能是PD自主神经功能紊乱的一种表现，也可以是使用多巴胺能药物的一种不良反应。目前美国食品与药物管理局批准用于治疗体位性低血压的惟一药物是米多君和左旋二羟苯基丝氨酸（屈昔多巴）。氟氢可的松、吡斯的明、消炎痛、多潘立酮等可能有效，但临床研究数据不足。阿托品滴剂、异丙托溴铵喷剂、甘罗溴铵对流涎症状有效，但是阿托品可导致包括幻觉和谵妄在内的不良反应。小型研究显示，肉毒毒素A和肉毒毒素B注射可显著改善流涎症状。抗胆碱能药物可能有效，但不适用于认知功能障碍的老年患者。便秘为PD患者常见症状，可通过饮食调整，增加运动，停用抗胆碱能药物，使用胃肠动力药物，导泻药物促进排便。
（4）感觉障碍：西方调查数据显示，嗅觉减退可见于90％的PD患者，目前观点认为，PD患者的嗅觉障碍与病程、运动障碍分期、严重程度以及是否使用抗PD药物均无关，而可能与运动障碍的类型及是否有自主神经功能受累有关。PD患者的嗅觉障碍常对多巴胺能药物不敏感，丘脑底核深部电刺激可轻度改善患者的嗅觉障碍。在PD患者中疼痛十分普遍，调查显示，PD患者相关慢性疼痛的发生率是非PD患者的2倍。伴有慢性疼痛的PD患者常起病更早，抑郁症状更严重，且生活质量更差。疼痛包括与PD相关的原发性疼痛和与症状波动相关的疼痛。通过服用多巴胺能药物，缩短“关”期，并辅以康复训练可缓解疼痛，减少疼痛持续时间。抗胆碱能药物、金刚烷胺、巴氯芬及肉毒素局部注射对顽固性肌张力障碍性疼痛也有一定帮助。
DBS疗法通过将电极置入患者脑内，运用脉冲发生器刺激大脑深部某些神经核，纠正异常的大脑电环路，从而减轻相应的神经症状。年美国食品与药物管理局批准DBS治疗PD。DBS因具有可逆性，可调节性，非破坏性，不良反应小，并发症少等优点，已成为治疗PD最佳的首选外科方法。目前DBS的手术靶点主要有3个：丘脑腹侧中间核、苍白球内侧部和丘脑底核，其中丘脑底核是治疗PD最理想的靶点，刺激丘脑底核可以导致部分黑质细胞再生，具有减缓或逆转PD病程的作用。
有研究显示，基底节-丘脑-皮质运动环路在运动调节中发挥重要作用，刺激丘脑底核可以引发或调节大脑皮质的活动，有利于PD症状的缓解。丘脑底核的深部脑刺激较苍白球内侧核能获得更大的功能改善。DBS治疗PD可能的机制包括：脑内电刺激对神经细胞功能和信号的干预影响；神经生化的改变；高频刺激导致的神经元活动抑制；远隔部位的兴奋作用等。DBS治疗主要适用于原发性PD诊断明确；有震颤或僵直症状；曾经服用多巴胺制剂效果良好；没有痴呆症状；中重度PD，调整药物治疗剂量效果不佳；运动波动和（或）严重功能障碍的异动症因药物副作用不能耐受药物的患者。DBS治疗PD的作用包括显著减少轴性运动症状，增加开启时间，减少“关”期时间，减少异动症时间；治疗效果持久，优于持续的药物调整治疗方案，更能显著改善日常生活质量；但对运动波动及异动症以外的PD其他并发症收效甚微。法国和德国研究人员合作开展的一项为期2年的随机研究结果显示，经过双侧丘脑底核神经刺激联合药物治疗的患者，其生活质量（主要终点）以及运动功能的改善明显优于单独药物治疗。该研究的结论是，双侧DBS能够改善年龄在60岁以下伴有早期运动并发症的PD患者的运动症状以及生活质量，但PD的其他症状可能继续加重，并可能发生严重不良反应，其疗效有待进一步证实。
基因治疗是正在探索中的一种较有前景的新疗法，用病毒载体进行基因转移，从而在脑的特定区域通过特异性蛋白质表达来治疗疾病。PD的脑中病变部位范围小，具有易于局部移植治疗的特点，转基因技术能够实现体内治疗药物的长期稳定表达，目前向黑质纹状体导入治疗基因治疗PD已取得巨大进展。ProSavin是一种旨在恢复晚期PD患者局灶性和持续性多巴胺产生的基于慢病毒载体的基因疗法。英国和法国共同进行的一项1/2期开放标签的为期12个月随访结果证明，ProSavin基因治疗可改善进展期PD患者的运动障碍，安全、并且耐受良好。对PD患者使用细胞替代治疗策略随着干细胞技术的进展再次成为了热点。近期英国Zinovia等报道了2例PD患者行胚胎细胞移植后的长期临床结局。结果显示，2例患者在长达18年无药物治疗后运动功能仍能维持良好。提示细胞移植疗法具有一定临床使用潜力，但目前使用多巴胺能细胞替代治疗依然面临着重要的临床评估。
作者：复旦大学附属华山医院老年病科卢晓喆，黄延焱
来源：中华老年心脑血管病杂志年9月第16卷第19期